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Fractionnement et Sécurisation biologique du plasma

Fractionnement du plasma


Le fractionnement du plasma est le procédé qui permet d’isoler, de purifier et de concentrer les protéines thérapeutiques du plasma humain. La modification des conditions physico-chimiques (comme la température, la concentration en éthanol, la force ionique ou le pH) permet de rendre une protéine insoluble et de la faire précipiter. CSL possède 4 sites de production de pointe à Berne (Suisse), Marbourg (Allemagne), Broadmeadows (Australie) et Kankakee (Illinois, USA). Tous travaillent conformément aux standards internationaux de qualité et de sécurité.


Les protéines plasmatiques de CSL Behring sont produites grâce à la méthode de Cohn modifié, dit Kistler-Nischmann. Le plasma est d’abord décongelé et poolé. Les protéines insolubles à basse température (certains facteurs de coagulation) se concentrent dans le cryoprécipité et sont séparées par simple centrifugation. Les facteurs vitamine-K dépendants présents dans le surnageant sont ensuite adsorbés sur une résine de chromatographie. Le FXIII, les immunoglobulines, l’alpha-1 antitrypsine et l’albumine précipitent au cours des différentes étapes associant des modifications de pH et des concentrations en éthanol.

 

Elimination / inactivation virale et du prion

CSL Behring intègre des étapes contribuant à l’élimination et/ou inactivation des agents infectieux au cours du fractionnement, pour obtenir des médicaments sécurisés et efficaces. Ces procédés sont régulièrement testés pour garantir une inactivation et une élimination conformes au cahier des charges.
L’enjeu principal de ces étapes est de parvenir à une sécurisation optimale (telle qu’établie par les directives européennes), sans altérer le principe actif. En effet, les protéines thérapeutiques ont tendance à être sensibles aux conditions externes et à se dégrader, tandis que les virus et les prions peuvent se montrer plus résistants. Les protéines prions, par exemple, peuvent résister aux UV et à la chaleur (100°C) jusqu’à 1h.
Afin de conserver l’activité de ses protéines thérapeutiques, CSL Behring utilise donc plusieurs procédés complémentaires :

Réduction du risque viralRéduction du risque
Nanofiltration
Pasteurisation
Traitement solvant/détergent
Traitement à pH acide
Traitement au thiocyanate de sodium
Chromatographie
Précipitation
Adsorption
Filtration
 

Nanofiltration / filtration virale

La filtration virale (ou nanofiltration) permet de retenir toutes les particules de taille supérieure au diamètre du filtre, notamment les virus. Le filtre de petit calibre (généralement entre 15 et 40 nm) laisse passer les protéines thérapeutiques (de plus petite taille) et retient les virus, tel que le parvovirus B19, l’un des plus petits virus.
Le principal avantage de cette technique est d’être efficace contre les virus enveloppés ou non, sans dénaturer les protéines ni affecter la qualité du produit.
CSL Behring a été la première entreprise à développer et utiliser la filtration virale avec la mise sur le marché suisse d’une version nanofiltrée de Sandoglobuline®.

Pasteurisation

La pasteurisation utilise la chaleur pour inactiver une large variété de virus, enveloppés ou non. Au cours de ce procédé, des stabilisants sont utilisés pour protéger les protéines et sont ensuite éliminés.
En 1979, CSL Behring (alors Behringwerke) introduit la pasteurisation pour inactiver les agents pathogènes. CSL Behring est la première entreprise à utiliser le chauffage en phase aqueuse à 60°C pendant 10 heures pour les facteurs labiles de la coagulation, tel que le facteur VIII.

Traitement au thiocyanate de sodium

Le traitement solvant/détergent inactive les virus enveloppés par destruction de l’enveloppe lipidique. Le détergent utilisé dissout les lipides et leurs dérivés ce qui détruit l’enveloppe virale, indispensable à la survie de la majorité des virus enveloppés. Ce procédé ne dénature donc pas les protéines thérapeutiques, non-lipidiques.

Traitement à pH acide

Cette technique est particulièrement efficace sur les virus enveloppés : certains d’entre eux sont détruits spontanément lorsqu’ils sont exposés à un pH acide. Cette technique est utile lorsque la protéine thérapeutique est plus résistante que les virus aux pH acides.

Traitement solvant/détergent

Le thiocyanate de sodium est utilisé pour la séparation des facteurs VIII et IX. Il est également capable d’inactiver certains virus

 
Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifique d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale et du prion. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

 
Qualification biologique du plasma

CSL Behring, entreprise de biotechnologies –  6. Pharmacovigilance et traçabilité

 

Principe de la nanofiltration


CSL Behring, entreprise de biotechnologies - Fractionnement - Principe de la nanofiltration

Principe de la pasteurisation


CSL Behring, entreprise de biotechnologies - Fractionnement - Principe de la pasteurisation

 

m.à.j.: 18/02/2016